Ambientada en 1970, seis años después de los eventos de la operación Snake Eater, la Unidad FOX se ha vuelto corrupta, tomando el control de una base militar en Sudamérica, donde un nuevo prototipo de arma, basado en el Shagohod, está siendo desarrollado. Big Boss, un ex miembro de la unidad, es acusado de estar involucrado en la revuelta. Para probar su inocencia, Big Boss va en una misión para eliminar a los miembros restantes de la Unidad FOX, asistir en la creación de FOXHOUND, y asumir el liderazgo de ésta. El argumento explorará los motivos de Big Boss para crear Outer Heaven y sus razones para enviar a Solid Snake en la operación Intruso N313, junto con la conformación de los Patriots.
El juego comienza con Naked Snake despertándose en una celda de una prisión en la base localizada (en una ficticia región de Sudamérica). Rápidamente, descubre que la Unidad FOX, sus antiguos camaradas, se han vuelto rebeldes. Han robado una cabeza nuclear de la CIA y planean comenzar un incidente internacional apuntando está la Unión Soviética. Naked Snake Conoce a un joven llamado Roy Campbell en una celda del mismo pasillo, quien le ayudará a escapar y en su difícil misión. Comprendiendo que no podrán detener solos a la Unidad, los dos formularán su propio equipo de especialistas, FOXHOUND, para encargarse de FOX. En este juego se sabe qué importancia tiene Ocelot en la historia y quiénes son los Patriots, que tantos quebraderos de cabeza darán a Snake y sus compañeros en los futuros Metal Gear. Además, se deben reclutar soldados que nos ayudaran en el desarrollo del juego.