Resident Evil 5, también conocido como Biohazard 5 por su nombre original en japonés, es la primera entrega numerada de la serie en dejarse ver por Xbox 360 y PlayStation 3. La fórmula RE cambia su receta en este juego, ofreciendo una mayor dosis de acción y algo menos de terror en su campaña, que esta vez es cooperativa para dos personas ya sea en modo local o a través de internet. Los nuevos personajes jugables son el veterano Chris Redfield y Sheva Alomar.
En la historia que sirve de telón de fondo para Resident Evil 5, Chris Redfield es enviado por la BSAA a Kijuju, África, para evitar que Ricardo Irving venda un arma biológica en el mercado negro. La situación que se encuentra al llegar no pinta bien: el equipo Alpha de la BSAA ha sido asesinado, hay evidencias de que su compañera Jill Valentine haya muerto ante Albert Wesker y la región está llena de zombies, llamados Majini en esta entrega. Su objetivo en RE5 es trabajar codo con codo con Sheva para resolver la situación.