Hace cinco años, Carl Johnson escapó de las presiones de la vida en Los Santos, San Andreas... una ciudad que se está desgarrando por los problemas de pandillas, las drogas y la corrupción. Donde las estrellas de cine y los millonarios hacen todo lo posible para evitar a los traficantes y pandilleros.
Ahora, estamos a principios de los años 90. Carl tiene que volver a casa. Su madre ha sido asesinada, su familia se ha desmoronado y sus amigos de la infancia se encaminan hacia el desastre.
A su regreso al barrio, un par de policías corruptos lo incriminan por homicidio. CJ se ve obligado a emprender un viaje que lo llevará por todo el estado de San Andreas para salvar a su familia y tomar el control de las calles.